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[헬라약국] 다제내성 결핵 발병률 OECD 1위 韓 시장… 한국얀센 ‘서튜러’ VS 한국오츠카제약 ‘델티바’

정연주 기자 입력 : 2019-04-03 15:36  | 수정 : 2019-04-03 15:36

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사진=123RF

 

 

[헬스앤라이프 정연주 기자] 한국은 OECD 회원국 35개국 중 결핵 발생률·유병률·사망률 1위, 다제내성 결핵 발병률 1위의 불명예를 안고 있다. 결핵은 전염성이 매우 높은 세균 감염병으로 세계에서 오래된 질병 중 하나다. 결핵균(Mycobacterium tuberculosis)이 원인으로 기침, 재채기, 대화 중 공기 등을 통해 전파된다. 결핵균의 침범 부위에 따라 폐, 림프절, 척추 등에서 발병하며 전체 결핵의 85%를 차지하는 폐결핵만 전염성이 있다. WHO에 따르면 결핵은 전 세계 10대 사망원인 중 하나로 단일 감염 인자로는 HIV, AIDS보다 더 큰 사망 원인으로 보고된다. 지난 2017년 결핵에 감염된 전 세계 환자 수는 약 1000만 명에 달하며 2017년 약 130만 명의 환자들이 결핵으로 사망했다. 

 

 

다제내성 결핵 치료 성공률 여전히 낮아

 

결핵은 기침, 객담, 발열, 객혈, 식은땀, 피로 등 다양한 증상이 나타난다. 초기 결핵의 경우 증상이 없을 수 있다. 뚜렷한 원인 없이 기침이 2~3주 이상 지속될 경우 결핵 가능성을 고려해 흉부방사선 촬영을 받아야 한다. 결핵은 내성 발현을 예방하기 위해 적어도 3가지 이상의 여러 항결핵제들의 병합요법이 필요하다. 충분한 항결핵 효과를 얻기 위해 정확한 용량으로 항결핵제들의 처방이 필수다. 일차 항결핵제의 경우 최고 혈중 농도가 중요하므로 1일 1회 복용해야 하며 환자는 처방된 항결핵제들을 규칙적으로 6개월 이상 장기간 복용해야 한다.

 

다제내성 결핵(MDR-TB)은 오랜 치료 기간과 많은 비용이 들며 치료 성공률이 낮은 중증 결핵이다. 다제내성 결핵은 대표적인 결핵 치료제인 이소니아지드(INH)와 리팜피신(RIF)을 포함한 2개 이상의 결핵 치료제에 대해 생체 외 내성을 갖는다. 다제내성 결핵 환자에게서 옮거나 잘못된 결핵 치료관리 등이 원인이다.

 

WHO가 발표한 의하면 지난 2017년 세계 결핵 환자 1000만 명 중 다제내성 결핵 환자는 55만 8000명으로 추정됐다. 한국의 경우 2017년 한 해 신고된 결핵 환자 수는 3만 6044명이다. 이 중 다제내성 결핵 환자 수는 689명이다. 2016년 852명에 비해 163명이 줄었지만 여전히 치료 성공률이 낮은 것으로 나타난다. 다제내성 결핵의 집중치료기는 최소 8개월이 권장되며 2차 약제를 포함해 4제 이상을 사용해야 한다. 총 치료 기간은 과거 다제내성 결핵 치료력이 없는 환자에서 최소 20개월을 권고하고 있다.

 

지난 2017년 국내 결핵 진료지침 개정 3판에 따르면 다제내성 결핵 환자의 치료 성공률은 2009년 발표된 메타분석 연구에서 62%, 2015년 발간된 WHO 보고서에는 50% 수준이다. 국내의 치료 성공률은 2011년까지 발표된 연구들에서 44~66%로 다양하게 나타났지만 1407명의 환자가 포함된 다기관 후향적 코호트 연구에서 45%의 치료 성공률과 32%의 치료 중단율을 보여 국내 다제내성 결핵 관리의 심각성과 문제점을 보였다.

 

사진=한국얀센

 

서튜러, FDA·아시아·국내 최초 승인
 

한국얀센의 ‘서튜러(성분 베다퀼린, bedaquiline)’는 미국 FDA, 아시아, 국내에서 최초로 승인받은 다제내성 결핵 치료제다. 

 

서튜러는 지난 2012년 미국 FDA가 전 세계 규제 기관 중 최초로 다제내성 폐결핵 치료에 사용되도록 2상 임상만으로 가속 승인, 2014년 3월 유럽집행위원회(EC)의 조건부 승인을 받았다.

 

또한 WHO는 다제내성 결핵 환자에게 안전성과 효과성이 입증된 치료제 즉 서튜러를 포함한 Group A군을 처방하도록 권장하고 있다. 서튜러는 결핵균(마이코박테리아)의 에너지 생산에 필수적인 ATP 합성효소를 특이적으로 억제하는 방식의 새로운 기전으로 작용한다. 전임상 연구에서 강력한 살균 작용 및 멸균 작용을 보였으며 서튜러와 기존 치료 병용요법을 위약(기존 치료)과 비교한 2상 임상에서 높은 배양음전율을 보여 기존 치료 대비 2배에 가까운 완치율이 확인됐다. 또한 배양음전 소요 시간이 빨라 기존 치료제 대비 치료기간을 42일 단축시켰다.

 

서튜러는 피라진아미드 내성이 있는 다제내성 결핵 환자에서 약 2배의 음전율을 보였다. 또한 2상 임상연구를 통해 기존 치료제 대비 다제내성 결핵에서 광범위 내성결핵으로 진행되는 경우의 수를 낮출 수 있다는 가능성을 나타냈다. 

 

한국을 포함한 11개 국가에서 진행한 임상 연구에 따르면 총 120주간 서튜러를 병용한 다제내성 결핵 환자에서 음전율은 72.2%로 나타났고 단 3.9%만 재발했다. 

 

다제내성 및 광범위 약제 내성 결핵환자들을 대상으로 프랑스, 남아프리카, 아르메니아 등 총 3개 국가에서 진행된 6개월간 코호트 연구에 따르면 대다수의 환자들(94%)이 서튜러를 리네졸리드(LZD)와 병용 시 최고 97%의 음전율을 보였다.

 

서튜러의 수상실적도 주목된다. 지난 2014년 미국의 과학기술잡지 이 주최하는 ‘2014 R&D 100 Award’ 생명과학 분야(Life-Science category)에 선정돼 과학과 공중보건 분야의 중요한 발전을 이끌었다는 평가를 받았다. ‘R&D 100 Award’는 한 해 동안 전 세계에서 가장 우수한 100가지의 상용화된 제품 및 기술을 선정하는 상으로 지난 1963년 제정 이후 현재까지 지속되고 있다.

 

제약업계의 노벨상으로 불리는 ‘프리 갈리엥’에서는 2014년 최고 희귀의약품 부분을 수상했다. ‘프리 갈리엥’은 지난 1970년 프랑스의 약학자인 롤랑 멜(Roland Mehl)에 의해 처음 제정돼 제약 연구 및 개발 분야에서 가장 권위 있는 상으로 여겨진다. 2016년에는 결핵 분야 최초로 ‘인터내셔널 프리갈리엥상’을 수상하는 쾌거를 이뤘다. ‘인터내셔널 프리갈리엥상’은 국가별 프리갈리엥상을 받았던 의약품을 대상으로 2년마다 선정된다.

 

자료=한국얀센

 

델티바, 강력한 살균 효과로 결핵균 치료
 

‘델티바(성분 델라마니드, delamanid)’는 한국오츠카제약이 개발한 니트로 디하이드로 이미다조옥사졸(Nitro-dihydro-imidazooxazole) 계열의 새로운 항결핵제이다.

 

지난 2015년 하반기 보험급여 품목으로 6개월 이상 장기 투여한 환자의 2년간 치료 종료 후 74.5%에서 완치를 보였다. 결핵균 세포벽의 필수 성분인 미콜산의 합성을 저해해 강력한 살균 효과를 나타내는 작용 기전으로 기존의 항결핵제와 교차 내성을 보이지 않는다.

 

한국을 포함한 세계 9개국 17개 기관의 다제내성 결핵환자를 대상으로 진행된 임상 시험에서는 다제내성 결핵 표준 치료(OBR)에 델티바 100mg을 1일 2회 병용한 치료군에서 2개월 후 객담의 결핵균 음성화비율은 45.4%로 나타났다. 델티바를 6개월 이상 병용한 군에서는 사망률을 감소시켜 장기적인 치료 효과 개선도 입증했다.

 

델티바군과 위약군의 부작용은 심전도에서 QT 연장을 제외하고는 동일한 정도였다. QT 연장에 의한 현기증이나 부정맥은 나타나지 않았다. 기존의 항결핵제들이 갖고 있는 중증 부작용인 간 및 신장 기능 장애, 정신 증상 등도 나타나지 않아 안전성과 내약성에 문제가 없다고 판단됐다.

 

자료=한국오츠카제약

 

WHO, 결핵 치료제 등급 개편
 

WHO는 ‘2018 Rapid Communication’을 통해 최신 다제내성 결핵 치료 데이터를 분석, 안전성과 효과성을 입증한 약제 순서대로 치료제 등급을 개편했다. 개편된 가이드라인을 통해 사용 시 치료 실패와 재발 위험을 높일 수 있는 주사 치료제 등이 배제됐다. 이는 전 세계 다제내성 결핵 환자들의 치료 성공률을 높이고 치료 부작용과 사망률을 줄이기 위한 것이다. 최신 다제내성 결핵 관련 논문 50여건에 소개된 26개국 환자 1만 2030명의 케이스를 분석한 결과가 반영됐다. 

 

치료제 중 서튜러는 유일하게 우선 선택 약물 등급인 Group A에 등재됐다. 서튜러의 등급 개정은 의학저널인 <란셋(The lancet)>에 게재된 다제내성 약제에 대한 안전성 및 효과성 분석에 따른 연구결과에 기반했다. 논문에 따르면 서튜러 성분 베다퀼린을 사용한 군이 치료 성공률에서 10% 증가했고, 사망률의 경우 베다퀼린을 사용한 군이 그렇지 않은 군에 비해 14% 감소한 것으로 나타났다.

 

델티바는 ‘2018 WHO Rapid Communication’에서 Group C(3차 및 Group A와 Group B의 약물을 쓰지 못할 때의 처방 약물 그룹)에 포함됐다.

 

 

서튜러·델티바 복용 편의성 개선
 

항결핵제 종류에는 일차 항결핵제와 이차 항결핵제로 나뉜다. 일차 항결핵제는 항결핵 효과가 좋고 부작용이 적어 초기 결핵 치료에 사용된다. 이소니아지드(Isoniazid), 리팜핀(Rifampin), 에탐부톨 (Ethambutol), 피라진아미드(Pyrazinamide) 4가지 종류가 있다.

 

이차 항결핵제의 경우 항결핵 효과가 낮고 부작용이 많다. 일차 항결핵제를 내성이나 부작용으로 사용할 수 없을 경우에만 주로 사용되는 약제다. 주사제(2군), 퀴놀론계 항결핵제(3군), 내성 결핵의 치료에서 적절한 약제 구성이 불가능한 경우 선택되는 약제들로 전문가 자문이 필요한 약제(5군) 등이 있다.

 

서튜러와 델티바는 최소 20개월 이상 4가지 약제를 매일 20정 가량 복용해야 하는 기존 치료제 단점을 개선했다. 서튜러는 24주간을 기준으로 처음 2주간은 400mg을 1일 1회 복용하고 3~24주간은 1주일에 3회 48시간 간격으로 200mg를 복용해야 한다. 반면 델티바는 1회 100mg을 1일 2회 식사와 함께 24주간 복용한다.

 

지난 2015년 보건복지부 고시에 따라 서튜러는 다제내성결핵 치료의 병용 요법으로 건강보험급여가 적용돼 환자 본인부담금이 없다. 델티바는 지난 2017년 2월 보험 적용에 따라 약가는 3만9800원이다.

 

jyj@healthi.kr

 

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