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[추천논문] 뼈 항상성 조절에 관여하는 핵심인자 발견

전남대 치의학전문대학원 류제황 교수· GIST 생명과학부 허윤현 교수 공동연구팀

김성화 기자ksh2@healthi.kr 입력 : 2019-07-18 17:42  | 수정 : 2019-07-18 17:42

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사진=전남대, 광주과기원

[헬스앤라이프 김성화 기자] 전남대 치의학전문대학원 류제황 교수와 광주과학기술원 생명과학부 허윤현 교수 공동연구팀이 골 형성 및 흡수 장애를 조절해 골다공증을 막는 핵심유전자 HIF-2α의 작용과정을 규명했다.

 

연구팀은 4개월령의 HIF-2α가 결핍된 생쥐의 골밀도를 마이크로 CT분석을 통해 확인한 결과 정상 쥐보다 골밀도가 증가돼 있음을 확인했고 조직학적 분석을 통해서 대퇴골 내 해면골의 증가와 파골세포 형성이 감소된 것을 발견했다. 난소절제술을 통한 골다공증 유발 생쥐에서 HIF-2α가 결핍됐을 때 골밀도와 골 내 해면골의 증가가 나타났다. 반면 파골세포 관련 지표는 감소됐다.

 

골 형성에 관여하는 조골세포 및 파골세포 분화과정에서 HIF-2α의 발현이 증가함을 확인했고 조골세포 내 HIF-2α의 과발현은 Twist2를 표적으로 해 조골세포 분화를 억제하고 동시에 조골세포에서 대표적인 골 파괴 인자인 RANKL의 분비를 증가시켜 파골세포 분화를 촉진함을 세포 수준의 연구에서 규명했다. 이어 두개골 결손부 모델 생쥐를 이용한 실험에서 HIF-2α 과발현에 의해 유도된 골재생 효과의 감소가 Twist2 과발현에 의해 다시 증가함을 확인함으로써 생체 수준에서도 증명했다.

 

연구팀은 파골세포에서의 HIF-2α 과발현은 TRAF6의 조절을 통해 RANKL에 의해 유도된 파골세포 분화인자들의 발현을 증가시켜 파골세포 분화를 촉진한다는 사실도 밝혀냈다. 추가적으로 HIF-2α 특이적 억제제인 ZINC04179524 및 TRAF6 억제제를 파골세포에 처리했을 때 RANKL에 의해 유도된 파골세포 형성을 유의하게 차단함을 세포 수준의 연구에서 규명했다. 연구팀은 골다공증 모델 생쥐를 이용한 실험을 통해 RANKL에 의해 유도된 골 파괴 효과가 HIF-2α의 과발현에 의해 촉진되고 이는 HIF-2α 및 TRAF6 특이적 억제제에 의해 다시 감소됨을 증명했다.

 

류제황 교수는 “이번 연구는 조골세포와 파골세포의 분화 및 활성에서 HIF-2α가 뼈 항상성을 유지하는 과정을 명확하게 밝힌 연구다. 비정상적인 골 흡수 및 골 생성 장애에 따른 폐경기 여성 골다공증 진단 및 치료법 개발에 새로운 실마리를 제공할 것”이라며 “골 대사 질환의 병태생리와 치료에 있어 큰 진전을 이루게 할 것으로 본다”고 연구 의의를 설명했다.

 

해당 연구는 과학기술정보통신부, 한국연구재단 기초연구사업(중견연구, 선도연구센터) 등의 지원으로 수행됐으며 국제학술지 < Bone Research > 최근호에 게재됐다.

 

출처=Bone Research

 

Controlling hypoxia-inducible factor-2α is critical to maintaining bone homeostasis in mice

 

Sun Young Lee, Ka Hyon Park, Hyung-Gu Yu, Eunbyul Kook, Won-Hyun Song, Gyuseok Lee, Jeong-Tae Koh, Hong-In Shin, Je-Yong Choi, Yun Hyun Huh & Je-Hwang Ryu

 

Abstract

Pathological bone loss is caused by an imbalance between bone formation and resorption. The bone micro environments are hypoxic, and hypoxia-inducible factor (HIF) is known to play notable roles in bone remodeling. However, the relevant functions of HIF-2α are not well understood. Here, we have shown that HIF-2α deficiency in mice enhances bone mass through its effects on the differentiation of osteoblasts and osteoclasts. In vitro analyses
revealed that HIF-2α inhibits osteoblast differentiation by targeting Twist2 and stimulates RANKL-induced  osteoclastogenesis via regulation of Traf6. In addition, HIF-2α appears to contribute to the crosstalk between osteoblasts and osteoclasts by directly targeting RANKL in osteoprogenitor cells. Experiments performed with osteoblast- and osteoclast-specific conditional knockout mice supported a role of HIF-2α in this crosstalk. HIF-2α deficiency alleviated ovariectomy-induced bone loss in mice, and specific inhibition of HIF-2α with ZINC04179524 significantly blocked RANKL-mediated osteoclastogenesis. Collectively, our results suggest that HIF-2α functions as a catabolic regulator in bone remodeling, which is critical for the maintenance of bone homeostasis.

 


ksh2@healthi.kr

 

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